Cafeína - Otras vías

1. CONTEXTO
La cafeína es un estimulante central cuya actividad terapéutica ha sido bien documentada y no necesita ser discutida en detalle.
A modo de resumen, la cafeína pertenece a la familia de las metilxantinas, un grupo de alcaloides estimulantes del SNC (Sistema Nervioso Central). Además de la cafeína, forman parte de este grupo la teofilina (té) y teobromina (cacao). Entre sus efectos positivos además de ser estimulantes del SNC, actúan incrementando la actividad motora, el rendimiento intelectual, percepción del dolor, disminución de la fatiga y del sueño. Por tanto, su uso como ayuda ergogénica está bastante (re)conocida.

2. MECANISMO DE ACCIÓN.
El principal mecanismo de acción de la cafeína es actuar como un antagonista no selectivo de los receptores de adenosina A 1 y A 2 (Fig.2). Durante los períodos de vigilia, los niveles cerebrales del neurotransmisor adenosina aumentan constantemente y desencadenan fatiga y somnolencia. La molécula de cafeína es estructuralmente similar a la adenosina (Fig.1), lo que le permite unirse a los receptores de adenosina en la superficie de las células sin activarlas, actuando así como un inhibidor competitivo.

Figura 1: Moléculas de cafeína y adenosina

Junto a esto, la cafeína también tiene efectos sobre la mayoría de los otros neurotransmisores importantes, incluyendo la dopamina, acetilcolina, serotonina, en altas dosis también actúa sobre la norepinefrina, y en una pequeña parte en la epinefrina, glutamato, y cortisol. En dosis altas, superiores a 500 miligramos, la cafeína inhibe la neurotransmisión de GABA, esta reducción de GABA, da como resultado un aumento de la ansiedad, el insomnio, la frecuencia cardíaca y la frecuencia respiratoria.

Figura 2: La cafeína se une a los receptores de adenosina para bloquearlos, impidiendo así que la adenosina pueda unirse.

Sin embargo, la ingesta de cafeína también tiene sus desventajas, ya que existen factores como la genética (CYP1A2), edad, embarazo, obesidad, tabaquismo, ingestas de ciertos medicamentos... influyendo en la metabolización de la misma. Además de la tolerancia que se genera por su (ab)uso continuado, necesitando cada vez mayor cantidad para obtener un mismo efecto.

La cafeína generalmente se administra en formulaciones orales en tabletas, cápsulas, suspensiones orales/nasales, bebidas, chicles... Estas formulaciones orales no se absorben rápidamente en el tracto intestinal y, a menudo, no producen niveles en sangre significativamente altos en poco tiempo.

Parte del producto deseado puede desperdiciarse por excreción antes de ser absorbido. Además, se sabe que la cafeína irrita la mucosa del estómago, genera taquicardias, temblores, insomnio, dolor de cabeza etc.

Para ello se han propuesto nuevas vías de administración donde el % de cafeína puede ser menor, generando menos efectos secundarios. Esto es debido a su mejor biodisponibilidad y absorción como explicaremos a continuación.

3. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA POR OTRAS VÍAS.
La absorción de fármacos a través de las mucosas (oral o nasal) es una alternativa a la administración oral estándar porque puede evitar el metabolismo de primer paso en el hígado y la degradación en el tracto digestivo. Las mucosas reciben abundante suministro de sangre y tienen una permeabilidad relativamente alta, lo que permite que los fármacos entren y actúen rápidamente.

Un ejemplo de ello se revela en un estudio publicado por un estudio histórico de Kamimori et al., 2002, donde se examinó la tasa de absorción de cafeína midiendo las concentraciones plasmáticas de cafeína en varios puntos de tiempo después de la ingestión de cápsulas o chicle que contenían 50, 100 o 200 mg de cafeína. Ambas formas se separaron en grupos de 12 sujetos varones sanos que consumían menos de 300 mg de cafeína / día y se habían abstenido de la ingesta de cafeína durante 20 horas, y ayunaron durante 3 horas.

Posteriormente, se tomaron muestras de sangre cada cierto tiempo después de la ingestión / masticación. El tiempo para alcanzar la concentración máxima de cafeína fue más rápido en las pruebas de chicle (44,2 a 80,4 min) que en las pruebas de cápsula (84 a 120 min). Sin embargo, las concentraciones máximas de cafeína tanto en formato cápsula como de chicle y el área bajo la curva no fueron diferentes en cada una de las tres dosis, pero sí en la velocidad de absorción, marcadamente más rápida con el formato de chicle, y a una dosis de 200 mg, ya que se produjo un gran aumento en la concentración plasmática de cafeína entre 5 y 15 min. (Fig. 2) Este estudio demostró la eficacia de administrar cafeína más rápidamente con chicle que con cápsulas, en parte por absorción en la cavidad bucal junto con la absorción al tragar mientras se mastica chicle.

Figura 2: Concentración plasmática media de cafeína después de una dosis de 200 mg de cafeína en forma de cápsula o goma de mascar para voluntarios varones sanos (12 sujetos en cada uno de los dos grupos de tratamiento). El recuadro muestra los perfiles de concentración plasmática de la dosis de 200 mg administrada en cápsulas o formulación de goma hasta 90 minutos después de la administración de cafeína

También existen los enjuagues bucales con cafeína, pero no entraremos en detalle ya que se necesita más evidencia al respecto. Como dato, el mecanismo propuesto mediante el cual actúa el enjuague bucal con cafeína, tiene que ver con células receptoras del gusto amargo ubicadas específicamente en el epitelio orofaríngeo, que se ha demostrado que se activan cuando se exponen a la cafeína. Estos receptores del sabor amargo pueden activar las vías neurales gustativas y, en última instancia, estimular las regiones del cerebro asociadas con el procesamiento de la información y la recompensa.

Otra de las vías de administración, ya no solo de cafeína, sino de fármacos, es la administración de aerosoles de forma nasal, donde los mecanismos propuestos son varios.

El primero de ellos sugiere que parte de la sustancia entre directamente en la circulación sistémica llegando finalmente al cerebro cruzando la barrera hematoencefálica fácilmente.

Para entender esto, tenemos que tener en cuenta el epitelio nasal. El epitelio nasal es una membrana extremadamente permeable que permite que las moléculas con un peso molecular inferior a 1000 Dalton accedan rápidamente al cerebro a través del torrente sanguíneo. Las moléculas de cafeína podrían atravesar fácilmente el epitelio y, en última instancia, afectar el SNC a través de la administración del aerosol, ya que tienen un bajo peso molecular.

Otro de los mecanismos estudiados, es que la administración por vía nasal puede transportarse directamente desde la cavidad nasal hasta el líquido cefalorraquídeo y el tejido cerebral a través del transporte axonal intracelular a través de las vías neurales olfatoria y trigémino (Fig. 4).

También se ha podido demostrar que existen receptores de sabor amargo en la cavidad nasal, similares a los que se encuentran en la boca, por lo que los aerosoles nasales de cafeína también pueden activar los receptores de sabor amargo ubicados en dicha cavidad, formando así conexiones con el nervio trigémino y, en última instancia, estimulando regiones del cerebro asociadas con la recompensa y el procesamiento de la información, tal y como lo haría por la vía bucal.

Como último mecanismo propuesto, se sugiere que los aerosoles podrían llevar cafeína directamente a los pulmones donde sería absorbida por la sangre, y llevándola de ese modo directamente al corazón.

Figura 4: Mecanismo propuesto de la administración de fármacos por vía nasal

4. CONCLUSIONES.
Como hemos podido observar, la administración por vía mucosas es una alternativa eficaz y con menos efectos secundarios que la convencional, ya que, debido a su farmacocinética, la ingesta de cafeína por estas vías no produce irritación, taquicardia, nerviosismo, insomnio etc. Esto se consigue por un aumento de la biodisponibilidad tras la administración, necesitando por tanto menos concentración de sustancia para lograr los efectos deseados.

En cuanto al dosaje, debe tenerse en cuenta el nivel de tolerancia interindividualmente; aunque por norma general, se deberán seguir las recomendaciones proporcionadas por el fabricante.

REFERENCIAS

1. Blanchard, J., Sawers, S.J.A. The absolute bioavailability of caffeine in man. Eur J Clin Pharmacol 24, 93–98 (1983). https://doi.org/10.1007/BF00613933
2. Madhav, N. V. S., Shakya, A. K., Shakya, P., Singh, K. (2009). Orotransmucosal drug delivery systems: a review. J. Controlled Release 140, 2–11. doi: 10.1016/j.jconrel.2009.07.016
3. Moratalla, R. Neurobiología de las metilxantinas. Vol. 10. Núm. 3- páginas 201-207. DOI: 10.1016/S1575-0973(08)76368-2
4. Patel, V. F., Liu, F., Brown, M. B. (2011). Advances in oral transmucosal drug delivery. J. Controlled Release 153, 106–116. doi: 10.1016/j.jconrel.2011.01.027
5. Rathbone, M. J., Drummond, B. K., Tucker, I. G. (1994). The oral cavity as a site for systemic drug delivery. Adv. Drug Delivery Rev. 13, 1–22. doi: 10.1016/0169-409X(94)90024-8
6. Satheesh Madhav, N. V., Semwal, R., Semwal, D. K., Semwal, R. B. (2012). Recent trends in oral transmucosal drug delivery systems: an emphasis on the soft palatal route. Expert Opin. Drug Deliv. 9, 629–647. doi: 10.1517/17425247.2012.679260
7. Wickham, K. A., & Spriet, L. L. (2018). Administration of Caffeine in Alternate Forms. Sports medicine (Auckland, N.Z.), 48(Suppl 1), 79–91. https://doi.org/10.1007/s40279-017-0848-2